藥品上市許可持有人是上普遍采用的制度，其制度的基本特征是由藥品批準(zhǔn)證明文件的持有者承擔(dān)全生命周期的法律責(zé)任，藥品上市許可持有人是責(zé)任主體。藥品上市許可申請人(maa)和上市許可持有人(mah)一詞早見于1965年歐盟65/65/eec指令，maa是提交藥品上市申請的人，在藥品上市許可被批準(zhǔn)后，maa即成為mah。美國的藥品管理法律法規(guī)中并未出現(xiàn)mah一詞，對應(yīng)申請人(applicant)和申請持有人(applicant holder)，申請人和持有人均是藥品申請或上市的責(zé)任主體，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任[1]。相比于美國與歐盟，日本mah制度的建立較晚，2005年4月日本新《藥事法》生效，引入mah制度。本文將從美歐日mah制度的立法背景、對maa/mah的條件、上市許可與生產(chǎn)許可的關(guān)系及maa/mah在藥品上市前后的義務(wù)介紹mah制度，以期尋找對我國的啟示。
1 mah立法起源與現(xiàn)狀
歐盟在其早的藥品法，即1965年1月26日由eec(歐洲經(jīng)濟(jì)共同體)理事會(huì)頒布的65/65/eec指令中就開始使用mah一詞，maa是提交藥品上市許可的申請人，而mah是獲得藥品上市許可批準(zhǔn)的持有人。關(guān)于人用藥品的歐盟指令2001 /83 /ec對mah也作出具體要求。2004年，歐盟藥品注冊法規(guī)(ec) no 726/2004和指令 2004 /27 /ec 針對指令 2001 /83 /ec 中有關(guān)人用藥品上市以及監(jiān)管的部分進(jìn)行了全面的修訂。經(jīng)過多年的發(fā)展與完善，歐盟的 mah 制度已經(jīng)相對成熟。
1906年至今，美國《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》(fd&ca)中沒有mah一詞，只有申請人和申請持有人，申請人和持有人承擔(dān)的義務(wù)和責(zé)任與歐盟類似。
2005年，日本《藥事法》進(jìn)行重大修訂，并于2005年4月1日起新《藥事法》開始生效。改變生產(chǎn)許可與上市許可捆綁模式，正式引入mah制度，實(shí)現(xiàn)了從“生產(chǎn)許可(或進(jìn)口許可)”到“上市許可”的轉(zhuǎn)變，闡明了mah 對藥品安全性、有效性和質(zhì)量的管理控制職責(zé)[2]。
2 關(guān)于mah的條件
歐盟很早即開始實(shí)行藥品mah制度，mah是指物理實(shí)體或者法人(physical or legal entity)[3]，包括任何人，企業(yè)、非盈利單位等等。指令2001/83/ec第8(2)條與法規(guī)(ec) no 726/2004第2條規(guī)定mah必須在歐盟境內(nèi)設(shè)立，負(fù)責(zé)藥品的上市(把藥品投放市場)，mah可以自行上市銷售藥品，還可通過其他企業(yè)銷售獲得上市許可的藥品[4]。歐盟法規(guī)726/2004規(guī)定，在歐盟境內(nèi)應(yīng)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的生產(chǎn)許可或銷售許可方可生產(chǎn)、銷售藥品。國外生產(chǎn)商進(jìn)口藥品到歐盟境內(nèi)，若要成為上市許可持有人，應(yīng)按規(guī)定在歐盟境內(nèi)設(shè)立公司，或者授權(quán)歐盟境內(nèi)的進(jìn)口商或分銷商上市該藥品。
美國fd&ca 355規(guī)定，任何人均可提交有關(guān)任何藥品的上市申請。這里的任何人包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(huì)。根據(jù)21cfr第314.410條款規(guī)定，擬進(jìn)口至美國的新藥與國產(chǎn)藥品一樣，必須由國外申請人向fda提交nda或anda申請，并獲得上市許可，獲得上市許可的申請人為申請持有人。境外藥品企業(yè)若在美國境內(nèi)沒有居住地或者營業(yè)地點(diǎn)，必須*境內(nèi)代理人，負(fù)責(zé)fda與境外mah的溝通。
與歐美不同的是，日本實(shí)行“mah執(zhí)照”制度，即日本的 mah 是某一類藥品銷售許可證的持有者。此外，日本規(guī)定mah必須在境內(nèi)。國外藥品企業(yè)必須*日本境內(nèi)的擁有銷售同類醫(yī)藥產(chǎn)品許可證(mah許可證)的機(jī)構(gòu)作為其代理mah，該代理mah不具有藥品技術(shù)所有權(quán)，代理mah在進(jìn)行申報(bào)注冊時(shí)，注冊名稱可以是國外藥品企業(yè)或者自己的名稱。
日本現(xiàn)行藥事法版本(2015版)規(guī)定maa成為mah的必要條件：mah必須符合gmp和藥物警規(guī)范(gvp)的要求，并有能力對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制，有義務(wù)確保藥品上市后的質(zhì)量安全；mah必須設(shè)立三個(gè)關(guān)鍵崗位：即企業(yè)mah合規(guī)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證主管和上市安全控制主管，即“生產(chǎn)/銷售三人管理團(tuán)隊(duì)”，構(gòu)成mah的核心。
3上市許可與生產(chǎn)許可相分離
歐盟實(shí)行上市許可與生產(chǎn)許可相分離的制度，對藥品生產(chǎn)商單獨(dú)核發(fā)上市許可，允許mah與其他生產(chǎn)商委托生產(chǎn)，包括境外委托生產(chǎn)。申請人在提交上市許可申請時(shí)，必須確定生產(chǎn)商，包括受托生產(chǎn)商，生產(chǎn)商必須在歐盟境內(nèi)注冊，并獲得成員國頒發(fā)的上市許可。2001/83/ec號指令第40條規(guī)定，成員國應(yīng)采取一切可行的措施，以確保轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)在持有生產(chǎn)許可的條件下進(jìn)行。即使生產(chǎn)的藥品用于出口，也同樣要求獲得生產(chǎn)許可。全部和部分生產(chǎn)及分裝、包裝和外觀改變的各種操作，均需獲得生產(chǎn)許可(manufacturing authorization)。藥品擬從歐盟以外第三國進(jìn)口到歐盟，進(jìn)口商必須獲得成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)頒發(fā)的生產(chǎn)許可，且進(jìn)口商已經(jīng)確保第三國生產(chǎn)商符合歐盟的gmp。mah負(fù)責(zé)藥品的終上市放行，即使在委托生產(chǎn)的情況下，上市放行也必須由mah的符合資質(zhì)的質(zhì)量受權(quán)人(qualified person)作出，以體現(xiàn)mah對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的控制和保證義務(wù)。
美國實(shí)行的是上市許可與生產(chǎn)許可相分離的準(zhǔn)入制度。美國實(shí)行藥品生產(chǎn)場登記制度，不向生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)生產(chǎn)許可證。生產(chǎn)企業(yè)登記注冊的內(nèi)容包括生產(chǎn)場地和所生產(chǎn)的所有藥品的登記注冊。上市申請中的生產(chǎn)企業(yè)與申請持有人可以不是同一企業(yè)，申請持有人可以把藥品生產(chǎn)委托給任何一個(gè)或多個(gè)符合gmp的生產(chǎn)企業(yè)或場地。美國fd&ca要求藥品申請人提交上市申請時(shí)，同時(shí)提交藥品生產(chǎn)場地信息，對場地實(shí)行與注冊關(guān)聯(lián)的現(xiàn)場檢查。藥品批準(zhǔn)上市后，藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，應(yīng)向fda提交變更申請。
4 上市許可批準(zhǔn)與mah義務(wù)
美歐日mah制度下，maa/mah在藥品全生命周期中承擔(dān)的義務(wù)具有共性規(guī)定，主要包括：(1)承擔(dān)藥品全生命周期的安全有效性保證義務(wù)；(2)承擔(dān)藥品全生命周期的安全有效性保證義務(wù)；(3)標(biāo)識(shí)，特別是警示性內(nèi)容及時(shí)修訂義務(wù)；(4)發(fā)起藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂義務(wù)。
5 關(guān)于藥品上市許可轉(zhuǎn)讓
ema對集中審評上市藥品的上市許可轉(zhuǎn)讓實(shí)行審批制，在mah提交轉(zhuǎn)讓申請及相關(guān)材料后的30天內(nèi)給出意見。ema收到轉(zhuǎn)讓申請后會(huì)核實(shí)該轉(zhuǎn)讓申請是否正確、完整、符合要求。如果申請符合要求，則ema會(huì)給出終意見。新mah在原有批準(zhǔn)許可的條件下上市的產(chǎn)品與原mah上市的產(chǎn)品應(yīng)保持一致。
美國“上市許可轉(zhuǎn)讓”表述為“申請所有權(quán)變更”。藥品上市申請所有權(quán)變更不需美國fda審批，在進(jìn)行申請所有權(quán)變更前，原申請持有人(轉(zhuǎn)讓方)與新持有人(受讓方)向fda提交有關(guān)轉(zhuǎn)讓生效時(shí)間、新持有人承擔(dān)原持有人責(zé)任的承諾、藥品相關(guān)資料轉(zhuǎn)移聲明等信息。一般規(guī)定，mah轉(zhuǎn)讓過程中不能涉及其他要素的變更，例如藥品質(zhì)量保證、不良反應(yīng)報(bào)告、藥品供應(yīng)鏈追蹤、不合格產(chǎn)品召回等責(zé)任。如果涉及其他要素的變更，還必須根據(jù)相應(yīng)規(guī)范的規(guī)定提交補(bǔ)充申請。
日本厚生勞動(dòng)省( mhlw) 要求受讓方向其遞交通知，說明受讓方接受許可轉(zhuǎn)讓的事實(shí)，不需要審批。
6 關(guān)于藥品生產(chǎn)場地的變更
藥品獲得上市許可后，在發(fā)生生產(chǎn)產(chǎn)地變更時(shí)，歐美日均強(qiáng)化mah作為藥品安全責(zé)任人的地位，促使mah主動(dòng)根據(jù)藥品上市后發(fā)生的生產(chǎn)變更提交變更申請，從而使藥品在實(shí)際生產(chǎn)中生產(chǎn)場地變更與監(jiān)管機(jī)構(gòu)所掌握的信息相一致。
若已批上市申請內(nèi)容發(fā)生變更，歐美均依照以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的方法評估變更風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，不同的變更類型采取前置許可、備案或者通知三種類型的變更。
7 包裝以及說明書中mah和生產(chǎn)商的標(biāo)注
歐盟規(guī)定藥品外包裝或直接接觸藥品的包裝應(yīng)標(biāo)注mah的名稱和地址，以及該mah*的代理人的名稱和地址、生產(chǎn)商的名稱和地址。
美國規(guī)定，藥品的標(biāo)識(shí)中必須寫明產(chǎn)品的生產(chǎn)商、銷售商以及包裝商。日本規(guī)定藥品的標(biāo)識(shí)中也應(yīng)注明藥品的mah和實(shí)際生產(chǎn)者。
無論mah是否是藥品生產(chǎn)企業(yè)，mah均視為生產(chǎn)者，承擔(dān)藥品生產(chǎn)者的法律責(zé)任。
8 啟示
藥品上市許可持有人制度是強(qiáng)化mah主體責(zé)任的制度，是強(qiáng)化藥品全生命周期安全性有效性保證責(zé)任義務(wù)的制度，這一制度與原來的注冊制度有明顯的不同，主要差別在于，藥品注冊制度重視審批，監(jiān)管對象分散，且義務(wù)和責(zé)任弱化或缺失，mah制度則以強(qiáng)化mah全生命周期主體責(zé)任為主，把技術(shù)轉(zhuǎn)讓轉(zhuǎn)化為持有人變更，把委托生產(chǎn)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)場地變更，引入場地登記和場地變更管理，通過批準(zhǔn)前檢查，保證上市許可申請中研發(fā)和生產(chǎn)的合規(guī)性，強(qiáng)化mah的責(zé)任義務(wù)，通過上市許可申請和補(bǔ)充申請審批，延伸至以該上市許可品種為核心的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營合同方的檢查，對mah和合同方進(jìn)行雙重責(zé)任追溯。在mah制度下，藥品以風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)作為上市標(biāo)準(zhǔn)，整個(gè)生命周期存在上市、撤市、恢復(fù)上市、暫停上市等不同的監(jiān)管狀態(tài)，引入藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營過程中所有關(guān)鍵責(zé)任人的資格罰和禁業(yè)罰等相應(yīng)的創(chuàng)新監(jiān)管措施。
mah制度是一項(xiàng)激發(fā)市場活力，優(yōu)化資源配置的關(guān)鍵制度，mah成為真正的責(zé)任主體，對上市許可有更大的主動(dòng)權(quán)、選擇權(quán)、決定權(quán)、轉(zhuǎn)讓權(quán)、處置權(quán)等權(quán)利，同時(shí)也承擔(dān)更多的責(zé)任。
原標(biāo)題：藥品上市許可持有人制度的域外視角 作者: 沈藥ifdpl