海洋天然產(chǎn)物及其來源？20 世紀(jì) 70 年代海洋天然產(chǎn)物 (marine natural products,mnps) 的研究對象主要是萜類化合物。20 世紀(jì) 80 年代開至 90 年代, 海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達(dá)國家開始進(jìn)入黃金時(shí)代, 一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物 (如聚醚類、多肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、生物堿類、前列腺素類、多糖類和長鏈脂肪族化合物) 逐步完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究。經(jīng)過 50 多年的研究，目前已鑒定出的 3 萬多種化合物[1]。tips：1. mnps 大多來源于海洋原核生物 (真細(xì)菌、藍(lán)細(xì)菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻類、海綿、刺胞動(dòng)物、苔蘚動(dòng)物、貝類、海鞘動(dòng)物和棘皮動(dòng)物) 等[2,3]。2. 在數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性方面，mnps 主要來源于無脊椎動(dòng)物中海綿 (sponges) 和刺胞動(dòng)物 (cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (marine fungi) 和放線菌 (actinomycetes)[4]。 海洋天然產(chǎn)物有何特點(diǎn)？自古以來人類對陸地的探索要早于并多于海洋，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步， mnps 才逐漸受到關(guān)注。由于海洋與陸地的生態(tài)環(huán)境的差異，也使得 mnps 有其不同于陸地天然產(chǎn)物 (terrestrial natural products，tnps) 的特殊之處。
1. 元素構(gòu)成：由于海水、土壤元素的組成差異，mnps 中存在更多的非氟鹵素(br、cl 、n、s 等)。例如來源于海綿的生物堿 manzamine a 、多氯甾體 clionastatin a ，來源于藻類的 (?)-majusculoic acid，以及來源于角鯊的萜類角鯊胺 squalamine；n、s、鹵素元素的存在表明 mnps 生物合成途徑與 tnps 不同且可能更高效[5]。 2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)：mnps 通常骨架更大，可旋轉(zhuǎn)鍵、手性分子更多，結(jié)構(gòu)靈活多變。比如上世紀(jì) 90 年代發(fā)現(xiàn)的刺尾魚毒素，具有 100 多個(gè)碳的長鏈、98 個(gè)手性中性；衍生出 eribulin 的軟海綿素 b 具有 32 個(gè)手性中性。通過將 3802 個(gè) mnps 分子與近 3 萬個(gè) tnps 分子比較發(fā)現(xiàn)：約 70% 的骨架為海洋天然產(chǎn)物[5]。3.生物活性強(qiáng)，如 (tetrodotoxin, ttx)、 (maitotoxin, mt x)、二倍半萜、特殊結(jié)構(gòu)的含氮代謝物。例如 manzamine a，其對 p388 腫瘤細(xì)胞的 ic50 值為 0.7 μg/ml[6]。角鯊胺 squalamine，其具有抗腫瘤、抑制血管生成和廣譜抗微生物活性, 可抗革蘭陰性細(xì)菌、革蘭陽性細(xì)菌、真菌以及浮游生物[7]。4. 分子大?。簃nps ?于 tnps[5]。5. 分?溶解度：mnps 在水中的溶解度較低[5]。6. 藥物相似性：mnps 的藥物相似性百分比 (78.06%) 略大于 tnps[5]。海洋天然產(chǎn)物如何應(yīng)用于臨床？在已發(fā)現(xiàn)的 3 萬多種化合物中，超過 1/4 的化合物被報(bào)道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)和心臟保護(hù)活性[1]。
■ 海洋天然產(chǎn)物的臨床現(xiàn)狀目前約有 20 種海洋來源活性物質(zhì)被應(yīng)用到臨床中，用于治療癌癥 (4種為adc藥物)、慢性神經(jīng)性疼痛、肝素過量，以及作為半抗原、疫苗載體和 omega-3 補(bǔ)充劑，比如 trabectedin (yondelis®)、ziconotide (prialt®)、protamine sulfate (prosulf®、protam®)、keyhole limpet hemocyanin (immucothel®、 vacmune®) 等。另有 30 多種海洋天然產(chǎn)物及其衍生物已進(jìn)入到臨床研究階段，其中 70% 以上為adc 藥物 (1 種針對淀粉樣變性，其余針對癌癥)[1]。表 1. 截止 2022 年已批準(zhǔn)的海洋天然產(chǎn)物衍生藥物[8]
事實(shí)上，大部分海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用還是集中在癌癥領(lǐng)域。有報(bào)告指數(shù)出在 2016- 2020 年所有新發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中，大多數(shù) (88%，>6500 個(gè)) 化合物所測試的疾病靶點(diǎn)在 3 種以下，最常被測試的是癌細(xì)胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性[9]。
圖 1. 海洋天然產(chǎn)物研究現(xiàn)狀[9]接下來小 m 選取相關(guān)研究為大家對海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用情況進(jìn)行介紹~
■ 海洋天然產(chǎn)物的抗癌應(yīng)用在海洋天然產(chǎn)物及其衍生物的臨床應(yīng)用中，癌癥的治療最為廣泛。例如，ilimaquinone 是一種倍半萜烯奎寧，1979年由luibrand等人從海綿(hippospongia metachromia de laubenfels) 中分離得到。ilimaquinone 具有抗癌活性，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，凋亡細(xì)胞中 caspase-3、caspase-9 以及 bcl-2 表達(dá)水平顯著下降，線粒體膜電位降低，表明 ilimaquinone 通過線粒體途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡。除了抗結(jié)腸癌活性，ilimaquinone 還具有抗 hiv、抗菌、抗瘧疾、抗炎等活性[10]。圖 2. ilimaquinone 誘導(dǎo) hct-116 細(xì)胞凋亡機(jī)制[10]在海洋生物中，藻類 (marine algae) 也是一些具有抗腫瘤和細(xì)胞毒性潛力的化合物的來源之一，其具有發(fā)展為抗癌藥物的潛力。例如，研究發(fā)現(xiàn) dieckol 可通過抑制 rac1-ros 信號(hào)下游的粘著斑激酶通路抑制 ht1080 細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。同時(shí)，在甲基乙二醛 (mgo) 誘導(dǎo)的腎損傷模型中，dieckol 通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成、細(xì)胞內(nèi) mgo 及 age 積累、ages 受體蛋白表達(dá)等，對腎細(xì)胞表現(xiàn)出保護(hù)作用[12]。從藻類中分離出的一些化合物還可以用作輔助佐劑，來提高治療藥物的作用。例如，用巖藻黃質(zhì) (fucoxanthin) 預(yù)處理 hepg2 細(xì)胞可以提高順鉑的治療效果[13]。
圖 3. 從藻類、生物靶標(biāo)和激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中分離出的抗腫瘤/細(xì)胞毒性化合物的概述[2]
■ 海洋天然產(chǎn)物的其他應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，海洋天然產(chǎn)物可用于鎮(zhèn)痛，例如 aaptamine，一種1982 年發(fā)現(xiàn)于南海海綿 (aaptosaaptos) 中的生物堿。該物質(zhì)可緩解慢性壓迫損傷誘導(dǎo)的傷害性致敏、異常性疼痛和痛覺過敏。除此之外，aaptamine 及其衍生物還被報(bào)道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性[14]。當(dāng)然，海洋天然產(chǎn)物還具有抗炎作用，例如，最新研究表明巖藻黃質(zhì) (fucoxanthin) 可以改善香煙引起的慢性阻塞性肺病 (copd) 患者支氣管上皮的氧化損傷和炎癥反應(yīng)，同時(shí)可以顯著降低乳酸脫氫酶、細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生[15]。此外，dieckol 近年來被證實(shí)具有抗糖化的活性，dieckol 可抑制膠原蛋白糖基化并促進(jìn)膠原蛋白從晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products, ages）上解離[12]。小結(jié)本期小 m 為大家介紹了海洋天然產(chǎn)物的來源、特點(diǎn)及近期的應(yīng)用研究，是不是讓身為 “科研汪” 的你對 mnps 有了進(jìn)一步的認(rèn)知？但由于目前對 tnps 研究數(shù)量遠(yuǎn)高于mnps，mnps 在代謝、神經(jīng)退行性疾病以及感染治療中仍有較大潛力，無論是在數(shù)量還是在應(yīng)用場景方面，海洋天然產(chǎn)物還有大量值得挖掘和開發(fā)的地方。相關(guān)產(chǎn)品
okadaic acidokadaic acid, 一種海洋毒素，是蛋白質(zhì)磷酸酶 (pp) 的抑制劑，其對 pp2a (ic50=0.1-0.3 nm) 的親和力顯著,可通過抑制 pp 增加多種蛋白的磷酸化，并具有腫瘤啟動(dòng)子的作用，還可誘導(dǎo) tau 蛋白磷酸化。
pristanepristane (norphytane) 是一種天然存在的烴油，是礦物油中活躍的成分。pristane 還是一種非抗原性佐劑，可在大鼠中誘導(dǎo) mhc ii 類限制性關(guān)節(jié)炎 t 細(xì)胞。
didemnin bdidemnin b 是從海洋被膜動(dòng)物三苯胺藍(lán)藻中提取的一種 depsipeptide，可以用于癌癥的研究。
squalaminesqualamine (msi-1256) 是具有廣譜抗病毒活性的化合物。
latrunculin blatrunculin b，一種抗菌生物堿，是一種肌動(dòng)蛋白聚合 (actin polymerization) 抑制劑。能調(diào)節(jié)肺靜脈電生理特征并減輕牽張性心律失常的發(fā)生，還具有抗真菌和抗原生動(dòng)物活性。
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